Superfamilija TGF-a je velika - uključuje TGF-e, koštane morfogenetske proteine (BMP), aktivine i druge. Ovi ligandi se vezuju za receptore serin/treonin kinaze na površini ćelije.Kanonski put se usredsređuje na Smad proteine, ali ishod u velikoj meri zavisi od toga koji ligand, koji receptor i koji tip ćelije posmatrate.
U klasičnoj grani TGF-a, ligand se vezuje za T RII, koji regrutuje i fosforilira T RI. Ovo aktivira Smad2 i Smad3. Zatim se udružuju sa Smad4 i kreću se u nukleus da regulišu transkripciju. BMP-ovi, nasuprot tome, koriste Smad1/5/9 i također su u partnerstvu sa Smad4.Dakle, isti Smad4 može posredovati u veoma različitim transkripcionim programima u zavisnosti od upstream ulaza.
Postoje i nekanonske rute. TAK1 se može uključiti u MAPK puteve kao što su JNK i p38, a često je uključena i PI3K/Akt/mTOR signalizacija. Ove grane preslušavaju u velikoj meri sa Smad signalizacijom.Još uvijek se raspravlja o tome koliko oni doprinose datom odgovoru, a jednostavni linearni dijagrami mogu dovesti u zabludu.
U normalnoj fiziologiji, TGF-signalizacija čini mnogo. Pomaže u kontroli proliferacije, diferencijacije, apoptoze i migracije tokom razvoja. Takođe reguliše proizvodnju ekstracelularnog matriksa – kolagena, fibronektina i MMP. I djeluje kao kočnica imunološkog sistema. Miševi kojima nedostaje TGF- 1 uginu od široko rasprostranjene upale, što pokazuje koliko je ova kočnica važna.Ali "supresija imuniteta" nije uvijek korisna; također može pomoći tumorima da izbjegnu imunološki napad.
To nas dovodi do bolesti. U ranom stadijumu raka, TGF- često potiskuje rast tumora. U kasnijim fazama, međutim, može potaknuti epitelno-mezenhimsku tranziciju, invaziju i imunološku evaziju. Ova dvostruka uloga je dobro dokumentirana kod raka gušterače i debelog crijeva (Batlle & Massagué, 2019).Isti put može biti zaštitni ili štetan ovisno o stadiju i kontekstu tkiva.
Fibroza je još jedno važno područje. Perzistentna TGF-aktivacija pokreće diferencijaciju miofibroblasta i prekomjerno taloženje ekstracelularnog matriksa. Ovo je ključno za idiopatsku plućnu fibrozu i cirozu jetre.Usmjeravanje na TGF- u fibrozi zvuči logično, ali sistemska inhibicija rizikuje autoimunu toksičnost.
Kod autoimunih bolesti kao što su lupus i reumatoidni artritis, TGF-signalizacija je često neregulisana. Njegovo pojačavanje može smiriti upalu, ali također može potaknuti fibrozu ili narušiti nadzor tumora.Terapeutski prozor je uzak, a jednostavni pristupi "više" ili "manje" rijetko rade.
Razvoj lijekova bio je izazovan. Inhibitori T RI (poput galunisertiba) pokazali su različite rezultate u kliničkim ispitivanjima. Jedan od razloga je taj što je TGF-signalizacija sveprisutna i pleiotropna.Lijek koji ga blokira posvuda može uzrokovati više štete nego koristi, zbog čega je ciljanje specifično za tkivo aktivno područje istraživanja.
Pa gdje nas to ostavlja? TGF-/SMAD signalizacija nije jednostavan prekidač. To je mreža s povratnom spregom, ishodima zavisnim od konteksta i opsežnim preslušavanjem.Razumijevanje zahtijeva odlazak dalje od dijagrama udžbenika i obraćanje pažnje na specifično biološko pitanje koje se postavlja.